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2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义(23)

http://zige.eol.cn  来源:中国教育在线  作者:  2015-04-17    

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   嘌呤类抗代谢

  腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分,次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物有次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物,以及腺嘌呤核苷拮抗物。

  巯嘌呤(Mercaptopurine)为黄嘌呤6位羟基以巯基取代得到的衍生物。巯嘌呤在体内经酶促转变为有活性的6一硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸),抑制腺酰琥珀酸合成酶,阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸(AMP);还可抑制肌苷酸脱氢酶,阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸,从而抑制DNA和RNA的合成。巯嘌呤可用于各种急性白血病的治疗,对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。

  但是巯嘌呤水溶性较差。我国科研人员从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使-S-s-键断裂形成水溶性R-S-S03Na衍生物中受到启发,合成了巯嘌呤的前体药物磺巯嘌呤钠(Sulfomercaprine So- dium),增加了药物的水溶性,也克服了巯嘌呤的其他缺点。生成的R-S-S03Na键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解,释放出巯嘌呤。因为肿瘤组织pH较正常组织低,巯基化合物含量也比较高,对肿瘤可能有一定的选择性。磺巯嘌呤钠的用途与巯嘌呤相同,显效较快,毒性较低。氟达拉滨(Fludarabine)是阿糖腺f{:的2一氟代衍生物,某些药理作用与阿糖胞苷相似。阿糖腺苷可很快被腺苷脱氨酶作用而失活,而氟达拉滨却不被这种酶灭活。氟达拉滨是以5 ’-单磷酸酯的形式得到,称为磷酸氟达拉滨。口服后,磷酸氟达拉滨在体内迅速去磷酸化,得到氟达拉滨,被淋巴细胞吸收后复磷酸化成为有活性的氟达拉滨三磷酸酯,抑制DNA合成。

  氟达拉滨对B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)疗效显著,特别是对常规治疗方案失效的患者有效。

  嘧啶类抗代谢

  嘧啶类抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。

  1.尿嘧啶抗代谢物

  氟尿嘧啶(Fluorouracfl),又名5-Fu。结构中含有两个氮原子,故有两个pKa值,分别是8.0和13.0。

  氟尿嘧啶必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用后,才具有细胞毒性。氟尿嘧啶在细胞内转化为有效的脱氧核糖尿苷酸后,抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,导致肿瘤细胞缺少胸苷酸,干扰DNA的合成。氟尿嘧啶同样可以干扰RNA的合成。

  氟尿嘧啶在空气及水溶液中都非常稳定,在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。首先亚硫酸根离子在氟尿嘧啶C-5、C-6双键上进行加成,形成了不稳定的5-氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶。它或消去s03H或F,则分别生成氟尿嘧啶和6-磺酸基尿嘧啶。若在强碱中,则开环,最后生成2-氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸。

  2.胞嘧啶抗代谢物

  在研究尿嘧啶构效关系时发现,尿嘧啶4位的羟基被氨基取代后得到的胞嘧啶衍生物,亦有较好的抗肿瘤作用。

  盐酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrocldoride)是内源性的脱氧胞苷2 ’-OH衍生物,其2位羟基可产生空间障碍,妨碍嘧啶碱基绕着核苷酸键的旋转,使多阿糖胞苷酸的碱基不能像多脱氧核苷酸那样正常地堆积起来。盐酸阿糖胞苷在体内经脱氧胞嘧啶激酶的催化下先转化为5一磷酸核苷酸(Ara— CMP),Ara—CMP与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸(Ara—CDP和Ara—CTP)。Ara— CTP的积聚可抑制DNA聚合酶及少量掺入DNA,阻止DNA的合成,抑制细胞生长,发挥抗癌作用。

  盐酸阿糖胞苷主要用于治疗急性粒细胞白血病,是非急性淋巴细胞性白血病治疗的首选药物,并逐渐扩大到某些急性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤。与其他抗肿瘤药合用可提高疗效。

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