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2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义(25)

http://zige.eol.cn  来源:中国教育在线  作者:  2015-04-17    

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   叶酸类抗代谢

  叶酸(Folic Acid)是核酸生物合成的代谢物,也是红细胞发育生长的重要因子,临床用作抗贫血药。但叶酸缺乏时,白细胞减少,因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。

  甲氨蝶呤主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎,对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。

  甲氨蝶呤在强酸性溶液中不稳定,酰氨基会水解,生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

  亚叶酸钙(Leucovorin Calcium)是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐,系叶酸在体内的活化形式。由于甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂,阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸,当使用甲氨蝶呤剂量过大引起中毒时,可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙在体内可转变为四氢叶酸,能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应,与甲氨蝶呤合用可降低毒性,不降低肿瘤活性。此外,亚叶酸钙还是抗贫血药,可用于巨幼红细胞性贫血以及白细胞减少症,并能治疗由于叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血,促进骨髓造血细胞的分化、成熟和释放。

  雷替曲塞(Raltitrexed)为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂,该药通过细胞膜外还原型叶酸载体系统将本品主动摄入细胞内,而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性,并能在细胞内潴留,长时间发挥作用。它对结肠、直肠癌细胞系的抑制作用强于5一氟尿嘧啶。雷替曲塞主要用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗。

  培美曲塞(Pemetrexed)是具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药物,通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞。

  培美曲塞临床上主要用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。

  喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点

  1.喹诺酮类抗菌药的构效关系

  根据大量的有关资料研究,将喹诺酮类药物的构效关系总结如下:

  (2)B环可作较大改变,可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、毗啶环(X=N,Y=CH)、嘧啶环(X=N,Y=N)等。

  (3)1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。

  (4)2位引入取代基,其活性减弱或消失;2位为氮原子时(如西诺沙星),药代动力学性能有改善,但其体外活性低于相应的药物。

  (5)5位取代基中以氨基取代时活性最强,其他基团取代时,活性减少。

  (6)6位引入氟原子使药物与细菌DNA回旋酶的结合力增大2~17倍,同时由于氟原子的亲脂性,药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了1~70倍,结果导致其抗菌活性戏剧性地增加约30倍。

  (7)7位取代可增强抗菌活性。

  (8)喹啉酮酸中,8位取代基以F为好,其口服吸收良好,体内活性更强;若8位取代基为甲基、甲氧基和乙基时,光毒性减少。

  2.喹诺酮类抗菌药的理化性质

  (1)喹诺酮类药物结构中3,4位分别为羧基和酮羰基,极易和金属离子形成螯合物。

  (2)喹诺酮类药物在室温下相对稳定,但光照可分解,分解产物具有毒性,是该类药物产生光毒性的主要原因。

  (3)喹诺酮类药物7位的含氮杂环在酸性条件下,水溶液光照可发生分解反应。

  3.喹诺酮类抗菌药的代谢特点

  喹诺酮类药物口服吸收迅速,在体内分布较广,多数药物在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制浓度,大多数喹诺酮类药物的代谢物为3位羧基与葡糖醛酸的结合物,其次的代谢反应发生在哌嗪环上。

  4.喹诺酮类药物的毒性

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